楠木正成从小就有大志，青年时就打败了家族的敌人，后来实际上控制了大阪地区，势力相当强大。接到后醍醐天皇的号召，楠木正成认为这是他登上政治舞台的好机会，于是迅速起兵响应，并且亲自奔赴笠置山，向天皇表示忠心，当天皇问他用什么计谋才能打倒北条氏，他说：“要想统一天下，就要靠武略和智谋。胜败乃兵家常事，一两次失败无足挂齿，不必放在心上。只要我楠木正成不死，就一定辅佐天皇实现大业！”
　　在投奔笠置山的诸多将领中，楠木正成立刻受到了天皇的器重。据说天皇在危难之际曾经做过一个梦，梦中看见一棵粗大的长青树的南边，安放着一个玉的宝座，两边并列着群臣，有两个童子对他说，当今天下，只有那玉座才是陛下最可安身的地方。天皇醒后，请人解释梦中情景的意思，释梦的人告诉他，南边的长青树就是“楠木”的意思，只有楠木这个人才是陛下所能依靠的最好武士。所以楠木正成一到，就成了后醍醐天皇的亲信。
　　楠木正成登笠置山时，山上的兵力并不多，同时也缺乏战斗力。楠木正成预料到这笠置山是守不住的，所以他拜谒天皇后，马上返回他的根据地大阪，紧张地加固赤权城，准备在笠置山失守后，迎接天皇到赤坂城来。不久，笠置山果然被幕府军攻破。后醍醐天皇慌忙向赤权城逃去，但因中途迷路，还是被幕府军活捉，送回京师软禁起来。10天以后，幕府军开始围攻赤坂城。当时赤坂城中，楠木正成的兵力不过二三百人，但他却不顾力量悬殊，采用各种战术，与幕府军展开了激烈的战斗，用石头从城上投掷敌军，用长柄勺盛开水往敌军头上浇，甚至朝敌人阵中倾倒屎尿。这种种超出常规的战法，使幕府军伤透脑筋。待到幕府军终于攻进赤坂城中时，楠木正成与尊云亲王却已巧妙地逃进了葛城山脉。
　　后醍醐天皇在幕府的强大压力下，不得不将象征天皇地位的三件神器交给光严天皇；1332年3月，又被幕府流放到隐歧岛，其他倒幕骨干也都受到重惩。从表面上看，后醍醐天皇的第二次倒幕运动又失败了。但是，国内有志于抗击幕府的人仍然对他寄予厚望。在后醍醐天皇被遣送隐歧的路上，曾有武士企图救出他，因为幕府军防卫很严，没有机会下手。武士便在天皇留宿庭院中的一棵樱桃树干上刻了两句诗：“天莫空勾践，时非无范蠡”，用中国春秋时期范蠡扶助越王勾践艰苦复国的故事作比拟，告诉后醍醐天皇，“不要以为天下只有你在像勾践一样奋斗，现在并不是没有范蠡一样的人可以帮助你啊！”天皇得知后，非常感动，与幕府斗争的意志更加坚强了。他虽然身处荒岛，但从来也没有中断与外界的联络.更没有停止过反幕府的活动。
　　与此同时，楠木正成与尊云亲王正以后醍醐天皇的名义四处活动，悄悄地扩大根据地，促动各地武士起兵反对幕府。经过一年多的秘密活动，反幕府的形势大为好转，1332年，楠木正成夺回了赤坂城；第二年1月，又接连打了好几个大胜仗。各地反幕府力量纷纷响应，形成了倒幕运动的第一个高潮。幕府也把楠木正成当成最危险的敌人，出动三路大军前来镇压，号称“百万”雄师，实际上大约2万多人，已经是幕府所能调动的最大兵力；并且发出悬赏令，说无论什么人只要杀死楠木正成，就可以割地封王。楠木正成以1000多兵力，与敌人斗智斗勇，周旋了3个多月。由于楠木正成牵制住了幕府军的主力，各地反幕府军趁机向京都和镰仓发动了进攻，而后醍醐天皇也逃离了流放地隐歧荒岛，再次向全国下诏，号召大家都起来讨伐幕府。在这种形势下，幕府的两员大将，足利尊氏和新田义贞相继反戈一击，站到后醍醐天皇一边，转而向幕府发动进攻。5月7日，足利尊氏攻破京都，22日，新田义贞攻陷镰仓，统治日本长达一个半世纪的镰仓幕府灭亡了。