正在朝野上下呈现出一片欣欣向荣的气象时，这位正值壮年的皇帝突然大病不起了。为什么呢？这还要提到那位心如蛇蝎的郑贵妃。这个女人颇为记仇，而且非常偏执，在朱常洛小的时候她就处处刁难他，为了争夺太子之位，她不惜买凶杀人，即便是朱常洛坐上了皇位，她还是没有放弃报仇的念头。
　　
　　但是上次的梃击案让她险些丧命，她也学得更加聪明了，便看准了朱常洛好色的弱点，向他大批地进献美女。俗话说，英雄难过美人关，面对倾国倾城的美女，朱常洛也丧失了警惕性。加上即位之初百废待兴，朱常洛每天光是处理政务就已经非常辛劳了，回到后宫还夜夜笙歌，纵欲过度，终于一病不起了。
　　
　　但这种病并非什么急症，历代皇帝多有此病，只要多休息，吃些药调养一下就没有大碍了。可是，掌管御药房的太监竟然受人指使，将原本的补药换成了泻药。明光宗本来就虚弱，吃了此药之后狂泻不已，再也起不了床了。
　　
　　接着，鸿胪寺丞李可灼自称有仙丹两颗，能使人起死回生，吃后立马见效，并且延年益寿。明光宗估计是病急乱投医，便服用了一颗，结果病情果然稍见好转。于是，他便更加相信，很快又服下了第二颗。这一颗下去，他便觉头脑越来越重，沉沉地睡了过去。这一睡，就再也没能醒来。第二天清晨，宫中传来明光宗驾崩的消息，群臣再次哗然，这个红丸到底是何成分？为什么李可灼要进献红丸？这些都随着明光宗的死成为了历史迷雾。最终，这个苦命的皇帝仅仅在位三十天就不明不白地死了。而且他一生命运坎坷，死后连陵寝也是采用当年景泰帝的废陵，命运对帝王竟也如此捉弄。