薛仁贵任安东都护时，吐蕃渐趋强盛，击灭了羌族建立的吐谷浑，又侵略唐西域地区。为此，唐高宗调任薛仁贵为逻婆道行军大总官，并以阿史那道真、郭待封为副将，率军十余万人，征讨吐蕃。

　　薛仁贵奉命西行，军至大非川(今青海共和县西南切吉平原;一说今青海湖西布哈河)，将趋乌海(今青海光海县西南苦海)，薛仁贵对阿史那道真和郭待封说：“乌海地险而瘴，吾人死地，可谓危道，然速则有功，迟则败。今大非岭宽平，可置二栅，悉内辎重，留万人守之，吾倍道掩贼不整，灭之矣。”郭待封自愿留守，薛仁贵又嘱咐他千万不可轻举妄动。

　　薛仁贵安排好后，率部前往乌海，及至河口，遇吐蕃守军数万人，薛仁贵率军一阵冲杀，斩获殆尽。薛仁贵收其牛羊万余头，鼓行而西，直逼乌海城，然后派千余骑兵回大非川接运辎重，但这时郭待封已被吐蕃击败。薛仁贵因无辎重接济，退军大非川。至此，吐蕃调集40万大军前来进攻，唐军抵敌不住，大败。但吐善并不穷逼，以唐军不深入为条件与唐议和，薛仁贵不得已应允，然后率败军东归。战后，他因败绩被免为庶人。

　　不久，高丽地区相率叛唐。唐高宗起用薛仁贵为鸡林道总管，以经略辽东。任内，薛仁贵因事违法，贬象州，后遇赦免而还。

　　薛仁贵晚年，吐蕃势力向北发展，阻断瓜(治今甘肃安西东南)、沙(治今甘肃敦煌)，同时，突厥也不断侵扰唐北境。这时，唐高宗念及薛仁贵功劳而召见他，之后，任用他为瓜州长史，右领击突厥。突厥闻薛仁贵复起为将，都非常害怕，不敢当其锋，一时奔散。薛仁贵乘势进击，大破突厥，斩首万余级，俘获两万人，及牛马羊三万余头。

　　薛仁贵于永淳二年( 683年)去世，终年70岁。死后，朝廷赠左骁卫大将军，幽州都督，官府还特造灵舆。护丧还归故里。

　　个人武艺高强表现

　　安地解被群围唐将刘君邛之围.

　　安市单骑冲进25万人的阵势，扰乱敌军，使敌军乱而无法战。

　　石城活捉已经连射杀本方10余的神箭手。

　　三箭定天山。

　　与温沙门大战于横山，匹马当先，无人能当。

　　曾经射杀外族3品将军7人，三军统帅2人突厥小可阐，吐蕃未氏那木，影响巨大。

　　四位皇帝对薛仁贵的评价

　　唐太宗：朕旧将并老，不堪受阃外之寄，每欲抽擢骁雄，莫如卿者。朕不喜得辽东，喜得卿也

　　唐高宗：古之勇猛者，无一人可敌卿。卿左突右杀，所向无敌.

　　唐玄宗：卿父勇猛罕见，古之未有。(对儿子说的)

　　赵匡胤：猛悍一矣

　　开耀元年，唐高宗对薛仁贵说的一句话更是极力的肯定这位大将军的功绩：“汉北辽东咸遵声教者，并卿之力也。”细细的感受一下这句话的意思，中国北方和东北的少数民族可以听从朝廷的指挥这都是你的努力啊，多么伟大的贡献。