1941年7月，美军登陆冰岛，接替英军守卫该岛。随后，美国又担负起在冰岛以西护送运输船队的任务。此举标志着美国逐渐卷入了战争。9月11日，罗斯福总统宣布了美国在大西洋的护航原则：美国将对大西洋的德国舰艇实行不等对方首先进攻就予以打击的“见了就打”的政策，这其实就是美国对德国的不宣而战。而希特勒是竭力想避免同美国发生直接武装冲突的，他认为，德国征服欧洲，摧毁苏联、最后制服英国的目标是可以实现的，但必须有一个条件：美国不介入。因此他在1939年9月向德国海军将领下达了严格的命令：“任何德国潜艇和军舰不准在大西洋攻击美国船队”。但美国参加护航后，与德国潜艇的冲突就不可避免地时有发生，德美两国之间尽管还没有宣战，但彼此之间的仇恨已经达到不可调解的地步。

　　1941年9月，邓尼兹决定对向西对大西样来一番彻底的清扫。他把潜艇分成2—4个群，以侦察幕的方式横扫辽阔的大西洋。这些“狼群”共拦截了4支护航船队，但由于盟国护航兵力强大且大雾迷漫，仅击沉共计20万吨位的商船。1941年的最后3个月，德国在大西洋的潜艇战进入了所谓“萧条时期”。为配合北非战场和东线战场，大量潜艇被派往地中海和波罗的海，导致在大西洋作战潜艇剧减，到1941年11月，德国在大西洋作战的潜艇仅剩5—10艘了。在整个1941年，德国潜艇共击沉了432 艘盟国船只，计217万总吨位，低于1940年的战绩。而德国共有24艘潜艇被摧毁。不满意的战绩使邓尼兹的作战处长觉得“我们对护航运输队已无能为力。”这正如邓尼兹所说：“潜艇部队指挥机关在忧虑和苦恼中度过了1941年。

　　1941年12月珍珠港事件之后，德国对美宣战，邓尼茨即下令开始实行全面无限制潜艇战。12月16日，第一批由5艘潜艇组成的“狼群”在U-133号艇长哈尔德根少校的率领下，悄悄驶离了比斯开湾的基地，向美国东海岸进发。

　　然而美国人显然对突然袭来的德国潜艇毫无防备。1942年1月13日，哈尔德根等人在美国东部沿海看到的是一幅和平景象：“沿岸灯火通明，城镇里闪烁着耀眼的灯光，用于航海的信号灯、灯塔和灯标的光芒仍然亮着，商船在往常的航道上漫不经心地亮灯航行。”哈尔德根后来写道，“天哪，这哪像战争，我怀疑他们是不是已向德国宣战，也许是在搞建国大庆!”这对受了一年窝囊气的德国潜艇来说真如久逢甘露一般。它们立即贪婪地、毫不费力地击沉了眼前的猎物。整个1月份，德国潜艇仅在美国海域就击沉了62艘商船，总计达32.7万余吨位，后来几个月的攻击也相当成功。到4月底，又击沉了120万吨位的商船，其中一半以上是油轮。难怪邓尼兹说：“当时是潜艇战在经济上最合算的时期。”

　　进入1942年5月，美国也开始加强了东海岸的护航。但德国潜艇在南部加勒比海仍获得丰硕战果。5、6二个月仅在该海域就击沉了75万吨位的商船。当时任加勒比海美军司令的海军上将胡佛，1957年他在信中以友好的口吻对邓尼兹说：“1945—1956年这段时间(指邓尼兹的服刑期)使你的神经感到紧张，但1942年当你的潜艇在加勒比海实施令人惊讶不已的袭击时，同样也扰乱了我的神经。”

　　进入1942年下半年，随着美国在东海岸和加勒比海采用护航编队后，在美国海区的潜艇战已不太美妙了。于是邓尼兹将潜艇战的重点移到较近的北大西洋打击英国护航船队。这时德国潜艇数目有了大幅增加，每月开往前线的新艇达30艘之多，这使邓尼兹能够编成较大规模的“狼群”了。7—9月，德国潜艇在北大西洋共击沉130万吨位的商船，但也损失了32艘潜艇。10月份起，经常有2个庞大的“狼群”截击盟国护航船队，但战绩不佳。11月份盟军在北非登陆，邓尼兹的潜艇作了有限阻击，击沉了不少商船。1942年的最后3个月，德国潜艇共击沉了168万吨位的盟国商船。在整个1942年，盟国船只被击沉1160艘，总吨位达626.6万吨，超过了英美建造新舰的吨位，德国也损失了87艘潜艇。

　　1943年的前5个月是德国大西洋潜艇战逐步走向失败的阶段。这年初，邓尼兹接替雷德尔出任德国海军总司令，德国潜艇的数量和技术性能都有了很大提高，在大西洋作战的潜艇已达百艘以上，且安装了雷达波接收机，机动性和航速也有了提高。在盟国方面，海上反潜力量也迅速增长，并在技术上占有优势。机载雷达、大功率探照灯和高效长时间照明弹的发明，使德国潜艇逐渐了失去夜幕的掩护。另外，丘吉尔又任命英国优秀的潜艇部队指挥官霍顿爵士担任西部海区司令。在霍顿的领导下，英国的反潜作战在物资和技术方面都有了重大改进，尤其是在战术指挥和加强士气方面的进展尤为迅速。而美国强大的经济、军事潜力也开始发挥决定性作用，大量的护航舰船下水服役，特别是利用商船改装的近百艘专用的护航航空母舰，更成为德国潜艇的克星。

　　这样，上紧了发条的德国狼群尽管饥肠辘辘，但在盟国强大的护航力量下已显得无能为力，战果有所减少，但潜艇损失却大幅度提高。邓尼兹又犯下了一个很大的战术错误。他竟然命令所有的潜艇在通过比斯开湾时，不论是出航还是返航，一律浮出水面，用高射炮与盟国飞机进行较量，结果德国的潜艇损失非常惨重，仅在1943年2月就损失了19艘。

　　尽管德国潜艇损失巨大，但“狼群”继续对盟国护航船队进行袭击。3月份，邓尼兹的“狼群战术”达到**，上百艘德国潜艇集中于大北大西洋中部盟国护航兵力薄弱环节，其中41艘集中攻击2支盟国护航运输队，击沉21艘盟国商船，而德方只损失了1艘潜艇。整个3月份，德国潜艇共击沉82艘盟国商船，达50万总吨位。这使英国海军部感到“敌人从来没有像3月份头25天那样险些破坏了我们的交通线”。5月份，“狼群” 又击沉了34艘商船，计25万总吨位。但德国的潜艇损失却高达41艘。这使邓尼兹感到：“潜艇损失数上升得如此之快，是人们无法预料的。”他认为机载雷达使潜艇完全丧失了水面战斗能力，在空中侦察力非常强大的北大西洋主战区，“狼群战术”无法继续使用，只有潜艇的作战能力有了很大的改进后，潜艇战才可能恢复。鉴于此，邓尼兹不得不承认：“在大西洋战役中我们战败了。”5月24日，他下令潜艇撤离北大西洋，大西洋潜艇战就此告终。直到第二次世界大战结束，继续在大西洋忽隐忽现的德国潜艇不过是为牵制盟军而进行的困兽之斗罢了。

　　关于大西洋战役，英国人戴维斯。托马斯在所著的《大西洋之星》一书中的前言中写到：“大西洋战役是最长久、最残酷、最浪费的海上战役。它几乎跨越了整个第二次世界大战，至少有5400艘商船被击毁，总计超过2100万吨位，又有无数人丧生。”