668年的一天，天智天皇在琵琶湖畔的高殿大宴群臣，正在君臣欢饮之际，大海人皇子借着酒意，突然操起长枪，刺穿了大厅里的地板，吓得群臣都不敢作声。天智天皇大怒，一定要把人皇子斩首不可。亏得中臣镰足再三求情，大海人皇子才得到赦免。由于中臣镰足的调解，天智天皇与大海人皇子二人还能以大局为重，互相克制，表面上不再发生冲突。
　　669年秋天，中臣镰足病逝，天智天皇十分悲痛，在举行葬仪时，他身穿白衣久久站在宫门口，望着送葬的队伍痛哭不止。中臣镰足的遗骨葬在京都，天智天皇的陵墓后来也建在京都，表示两人死后也不分离。
　　失去中臣镰足的从中协调，天智天皇与大海人皇子间的矛盾逐渐公开化了。671年5月，天智天皇正式任命大友皇子为太政大臣，苏我赤兄为左大臣，中臣金连为右大臣，苏我果安等3人为御史大夫。这样，上有天皇为最高首脑，下有太政大臣辅佐政务，实际上把大海人皇子架空了。这样的人事安排，已明确表示出天皇要重新考虑皇位继承的问题了。
　　这年8月，天智天皇开始生病，病情很快恶化。10月17日，天皇召大海人皇子到病床前，对他说：“我已经不行了，把皇位让给你。”
　　大海人皇子忙说：“不，请把皇位让给皇后，把国政托付给大友皇子。我为了报答你的恩情，将出家修行。”实际上大海人皇子早就看出了天智天皇的话是对他的一种试探。他曾亲眼目睹天智天皇怎样除掉古人大兄皇子、苏我仓山、有间皇子等政敌，深知天智天皇在皇位问题上是心狠手辣的，而且又觉察到大友皇子和苏我赤兄已经在进行阴谋活动，所以才这样说。天智天皇这才放心，当即准许大海人皇子出家。大海人皇子就在皇宫内剃去头发，交出武器，披上了天皇送他的袈裟，带着几个随身的仆人，连夜离开大津宫，前往吉野山中“修道”。当时有人提醒天智天皇不能放虎归山，但已为时过晚。
　　事情的发展果然不出大海人皇子所料，几天以后，大友皇子便同苏我赤兄等人“泣血盟誓”，共同谋划夺取皇位。天智天皇弥留之际，苏我赤兄等人拥到天皇的病床前，逼迫天皇认可大友皇子为皇位的继承人。12月3日，天智天皇逝世，仅过了3天，还在服丧期间的大友皇子就迫不及待地登上了天皇宝座，成为第39代天皇弘文天皇。
　　隐身于吉野山中的大海人皇子，对弘文天皇保持高度的警惕，他料定弘文天皇必然要对他采取行动，所以密切地注视着近江朝廷的动静。弘文天皇对大海人皇子的存在也深感不安。而朝廷内外确实弥漫着一种不稳定的气氛，有的官员公然弃官回家，以此表示对弘文天皇的不满。
　　672年，弘文天皇借口为天智天皇修建陵墓，在美浓、尾张等地大批证调人夫，并且发放武器给他们，实际上是组建军队。他们在守卫京城的同时，还卡断了通向吉野山中的运粮道路。大海人皇子得到消息，认为弘文天皇就会对他发起攻击，与其坐以待毙，不如奋起拼搏。当时，大海人皇子处在极为不利的形势下，他的身边只有20余名随从，10多名女官，根本没有战斗力。如果弘文夭皇抢先发动进攻，胜利可以说唾手可得。但是弘文天皇毕竟缺少斗争的磨练，优柔寡断，坐失良机。6月22日，大海人皇子开始向他的领地美浓派出联络人员，在那里招募军队。24日，他亲自带随从离开吉野山，日夜兼程奔入美浓，一路上吸收汇合了大量对弘文天皇不满的人，队伍迅速扩大到数万人。大海人皇子以美浓为根据地，指挥军队向近江进发。
　　大海人皇子的军队分两路进逼近江大津宫。弘文天皇的军队虽曾拼命抵抗，最终没能抵挡住大海人军队的猛烈进攻，节节败退。仅仅一个月后，大海人皇子已经突破了大津宫的最后防线，攻占了大津宫。25岁的弘文天皇走投无路，自杀身亡。这次战争因为发生在壬申年，在日本历史上被称为“壬申之乱”。第二年2月，大海人皇子在飞鸟净御原宫即位，成为第40代天皇天武天皇。